Los constantes ataques del pirata inglés Francis Drake obligaron a la construcción de una série de fortificaciones en torno a Portobelo en el territorio de Nombre de Díos donde los buques se abastecían y partían hacia España con oro y plata "Quinta Real" que llegaban desde Perú traído en mulas a través del Camino Real de Cruces que hacía el recorrido desde Panamá pasando por Venta de Cruces donde con embarcaciones a través del río Chagres llegaban a Portobelo.

El Fuerte de San Lorenzo se construyó entre 1598 y 1601 en lo alto del acantilado de la desembocadura del río Chagres según planos del ingeniero militar italiano Bautista Antonelli. Su visión por mar lo hacía inexpugnable no así por tierra como lo demostró el ser tomado el 6 de enero de 1671 por el pirata Joseph Bradley al servicio de Henry Morgan y al mando de 400 asaltantes a través del rio saquearon la Vieja Ciudad de Panamá. En 1730 se realizaron mejoras en su fortificación a cargo del ingeniero Nicolás Rodríguez.

Entre 1761 y 1768 bajo la dirección del teniente coronel Manuel Hernández se reformó completamente mediante una fortaleza cerrada al unir los diferentes baluartes, profundizar aún más el foso, nuevas ubicaciones para baterías, escalera de caracol en piedra que une con las baterías en la base del acantilado (posiblemente de la anterior reforma), bajo el pátio de armas una cisterna para recoger el agua de lluvia. El fuerte también fue utilizado como prisión entre otros la padecieron de forma atróz e injusta Pedro José de Guzmán-Dávalos y Ponce de León destituido en 1695 como gobernador y capitán general de Panamá y su esposa y en 1815 le fue confinado el líder de la primera insurrección armada por la independencia del Perú Francisco Antonio de Zela y Arizaga.

El fuerte no volvería a entrar en combate, tras la independencia de Panamá el 28 de noviembre de 1821 en que se unió a la Gran Colombia (Colombia, Ecuador, Panamá, Venezuela y parte de Honduras, Nicaragua, Perú y otros) el fuerte llegó al estado de ruina  pudiendo ser reconocida por ley su protección en 1908 que también proteje en Portobelo los Fuertes de Santiago de la Gloria, San Jerónimo y San Fernando; la Aduana, las Iglesias de San Felipe y la de San Juan de Dios y el Convento de los Padres Mercedarios. En 1995 en el Fuerte de San Lorenzo se realizó una sencilla reforma por el ejército norteamericano. Tiene la declaración de patrimonio de la humanidad por la UNESCO.