Portobelo es un puerto natural descubierto por Colón en su cuarto viaje en 1502 al que llamó Porto Bello formándose como ciudad en 1597. Los constantes ataques del pirata inglés Francis Drake obligaron a la construcción de una série de fortificaciones en torno a Portobelo en el territorio de Nombre de Díos donde los buques se abastecían y partían hacia España con oro y plata "Quinto Real" que llegaban desde Perú traído en mulas a través del Camino Real de Cruces que hacía el recorrido desde Panamá pasando por Venta de Cruces donde con embarcaciones a través del río Chagres llegaban a Portobelo.

Portobelo padeció numerosos saqueos piratas - almirantes ingleses: Francis Drake (1572), William Parker (1601), Henry Morgan (1668), Francis Hosier (1726) y con el de Edward Vernon (1739) que tomó la ciudad durante una semana se decidió por diversificar los envios hacia Filipinas bordeando África por lo que Portobelo entró en decadencia.

Tras la independencia de Panamá el 28 de noviembre de 1821 en que se unió a la Gran Colombia (Colombia, Ecuador, Panamá, Venezuela y parte de Honduras, Nicaragua, Perú y otros) el fuerte llegó al estado de ruina pudiendo ser reconocida por ley su protección en 1908 que proteje en Portobelo los Fuertes de San Lorenzo, Santiago de la Gloria, San Jerónimo y San Fernando; la Aduana, las Iglesias de San Felipe y la de San Juan de Dios y el Convento de los Padres Mercedarios.Tiene la declaración de patrimonio de la humanidad por la UNESCO.