Fondo
Los límites de bajo riesgo recomendados para el consumo de alcohol varían sustancialmente según las diferentes pautas nacionales. Para definir los umbrales asociados con el menor riesgo de mortalidad por cualquier causa y enfermedad cardiovascular, se estudiaron datos de participantes individuales de 599 912 bebedores actuales sin enfermedad cardiovascular previa.
Métodos
Hicimos un análisis combinado de datos de participantes individuales de tres fuentes de datos a gran escala en 19 países de altos ingresos (la Colaboración de factores de riesgo emergentes, EPIC-CVD y el Biobanco del Reino Unido). Se caracterizaron las asociaciones dosis-respuesta y los cocientes de riesgos (HR) calculados por 100 g por semana de alcohol (12 · 5 unidades por semana) en 83 estudios prospectivos, ajustando al menos para estudio o centro, edad, sexo, tabaquismo y diabetes. Para ser elegibles para el análisis, los participantes tenían que tener información registrada sobre su cantidad y estado de consumo de alcohol (es decir, no bebedor versusbebedor actual), más edad, sexo, antecedentes de diabetes y tabaquismo, al menos 1 año de seguimiento después de la línea de base, y sin antecedentes de enfermedad cardiovascular. Los principales análisis se centraron en los bebedores actuales, cuyo consumo de alcohol inicial se clasificó en ocho grupos predefinidos de acuerdo con la cantidad en gramos consumidos por semana. Evaluamos el consumo de alcohol en relación con la mortalidad por todas las causas, la enfermedad cardiovascular total y varios subtipos de enfermedades cardiovasculares. Corregimos los valores de FC para la variabilidad estimada a largo plazo en el consumo de alcohol utilizando 152 640 evaluaciones seriales de alcohol obtenidas algunos años de diferencia (mediana de intervalo 5 · 6 años [percentil 5 -95 1 · 04-13 · 5]) de 71 011 participantes de 37 estudios .
Recomendaciones
En los 599 912 bebedores actuales incluidos en el análisis, registramos 40 310 muertes y 39 018 eventos de enfermedad cardiovascular incidente durante 5 · 4 millones de años-persona de seguimiento. Para la mortalidad por cualquier causa, registramos una asociación positiva y curvilínea con el nivel de consumo de alcohol, con un riesgo de mortalidad mínimo de alrededor de 100 g por semana. El consumo de alcohol se asoció linealmente de forma aproximada con un mayor riesgo de accidente cerebrovascular (FC por 100 g por semana, mayor consumo 1 · 14, IC 95%, 1 · 10-1 · 17), enfermedad coronaria excluyendo infarto de miocardio (1 · 06, 1 · 00-1 · 11), insuficiencia cardíaca (1 · 09, 1 · 03-1 · 15), enfermedad hipertensiva mortal (1 · 24, 1 · 15-1 · 33); y aneurisma aórtico fatal (1 · 15, 1 · 03-1 · 28). Por el contrario, el aumento del consumo de alcohol se asoció log-linealmente con un menor riesgo de infarto de miocardio (HR 0 · 94, 0 · 91-0 · 97).
Interpretación
En los consumidores actuales de alcohol en los países de altos ingresos, el umbral de menor riesgo de mortalidad por todas las causas fue de aproximadamente 100 g / semana. Para los subtipos de enfermedades cardiovasculares distintas del infarto de miocardio, no hubo umbrales de riesgo claros por debajo de los cuales el consumo menor de alcohol dejó de estar asociado con un menor riesgo de enfermedad. Estos límites de soporte de datos para el consumo de alcohol son más bajos que los recomendados en la mayoría de las pautas actuales.
Fondos
Consejo de Investigación Médica del Reino Unido, Fundación Británica del Corazón, Instituto Nacional de Investigación en Salud, Marco 7 de la Unión Europea y Consejo Europeo de Investigación.
Introducción
Las pautas de consumo de alcohol varían sustancialmente en todo el mundo. 1 , 2 En los Estados Unidos, por ejemplo, se recomienda un límite superior de 196 g por semana (alrededor de 11 copas de vino estándar del Reino Unido o pintas de cerveza por semana), y un límite superior de 98 g por semana para los hombres. mujer. 1 Recomendaciones similares se aplican en Canadá y Suecia. 2 Por el contrario, las directrices en Italia, Portugal y España recomiendan límites de bajo riesgo casi 50% más altos que estos. 1 , 2 En el otro extremo, las directrices del Reino Unido recomiendan límites de riesgo bajo para los hombres casi la mitad de lo recomendado por las directrices de EE. UU. 1 , 2
Tal variación en la política puede reflejar ambigüedad sobre los umbrales de riesgo de beber asociados con el menor riesgo de mortalidad, 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , así como la incertidumbre sobre la consecuencias específicas del consumo de alcohol, incluidas las relacionadas con los subtipos de enfermedad cardiovascular. Por ejemplo, estudios recientes han desafiado el concepto de que el consumo moderado de alcohol está universalmente asociado con un menor riesgo de enfermedad cardiovascular, 16 , 17.pero las asociaciones dosis-respuesta de consumo de alcohol con subtipos de enfermedad cardiovascular siguen siendo poco conocidas. Por lo tanto, para ayudar en la formulación de políticas de alcohol basadas en la evidencia, analizamos datos de participantes individuales de 83 estudios prospectivos a largo plazo en 19 países de altos ingresos. Nuestro objetivo fue caracterizar los umbrales de riesgo para la mortalidad por todas las causas y los subtipos de enfermedad cardiovascular en los bebedores actuales de alcohol.
Métodos
Diseño del estudio, fuentes de datos y participantes
Centramos nuestro estudio en los consumidores actuales de alcohol por tres razones principales. En primer lugar, las pautas sobre el alcohol brindan recomendaciones sobre los límites de bajo riesgo solo para los bebedores (no conocemos ninguna norma que anime a los no bebedores a consumir alcohol). En segundo lugar, un enfoque en los bebedores actuales debería limitar los sesgos potenciales que son difíciles de controlar en estudios observacionales (por ejemplo, causalidad inversa, confusión residual y modificación del efecto no medida) porque los ex bebedores incluyen personas que podrían haberse abstenido del alcohol debido a la mala salud , 18 , 19 , 20así como aquellos que han cambiado sus hábitos para lograr un estilo de vida más saludable. En tercer lugar, los que nunca beben pueden diferir sistemáticamente de los bebedores en formas que son difíciles de medir, pero que podrían ser relevantes para la causalidad de la enfermedad. 21
Hicimos un análisis combinado de datos de participantes individuales de tres fuentes de datos a gran escala disponibles para nuestro consorcio, cada uno de los cuales constituía estudios prospectivos de cohortes diseñados para el propósito con información cuantitativa sobre el consumo de alcohol ( apéndice p 21 ). En primer lugar, la Colaboración de Factores de Riesgo Emergentes (ERFC) es una colaboración de estudios prospectivos de cohortes con información sobre una variedad de factores de riesgo, resultados de enfermedades cardiovasculares y mortalidad. 22De los 102 estudios en el ERFC con información sobre el estado del alcohol, 81 contenía información sobre la cantidad de consumo. En segundo lugar, EPIC-CVD, un estudio de cohortes de casos de diez países anidado en el estudio prospectivo de cohortes de la Investigación Prospectiva Europea sobre Cáncer y Nutrición (EPIC), tuvo información cuantitativa sobre el alcohol de 22 de sus 23 centros contribuyentes. 23 En tercer lugar, UK Biobank -un único gran estudio prospectivo- tenía datos de toda la cohorte sobre el consumo cuantitativo de alcohol. 24Por lo tanto, nuestro análisis combinado incluyó información de un total de 83 estudios prospectivos en los que cada uno utilizó métodos ampliamente similares para cuantificar el consumo de alcohol, registrar los factores de riesgo y determinar los eventos de muerte y enfermedad cardiovascular específicos de la causa. Armonizamos los registros del consumo de alcohol en los estudios contribuyentes utilizando una conversión de 1 unidad = 8 g de alcohol puro a una escala estándar de gramos por semana ( apéndice pp 1-2 ), lo que permite un enfoque analítico común a pesar de la variación en los métodos utilizados ( por ejemplo, cuestionarios autoadministrados versus entrevistas, cuestionarios de frecuencia de alimentos versus encuestas de recordación dietética), y en escalas de consumo durante diferentes períodos de evaluación. Los detalles de los estudios contribuyentes están enapéndice pp 3-4, 10-11 .
Evidencia antes de este estudio
Se buscaron estudios epidemiológicos prospectivos del consumo de alcohol que investigaran los umbrales de riesgo de enfermedad publicados en cualquier idioma hasta el 1 de marzo de 2017 (sin fecha específica), en PubMed, Scientific Citation Index Expanded y Embase usando términos relevantes ("alcohol", " mortalidad "," supervivencia "," enfermedad cardiovascular "," cohorte "y" prospectivo "). Encontramos muchos informes primarios y reseñas basadas en la literatura. Sin embargo, ningún estudio combinó las siguientes características clave requeridas para lograr estimaciones confiables de asociaciones dosis-respuesta: disponibilidad de datos de participantes individuales; evaluación cuantitativa de los niveles de consumo de alcohol utilizando instrumentos validados; revisiones periódicas de los niveles de consumo de alcohol; registro de un gran número de muertes (p. ej.,> 20 000 muertes);
Valor agregado de este estudio
El estudio actual combinó todas las características clave del diseño del estudio mencionadas anteriormente y ofreció varias ventajas adicionales. En primer lugar, redujo los efectos potencialmente distorsionadores de la causalidad inversa al centrarse en los bebedores actuales sin enfermedad cardiovascular previa que sobrevivieron al menos 12 meses de seguimiento. Segundo, mejoró la generalización al incluir datos de participantes individuales de 83 estudios prospectivos en 19 países diferentes de altos ingresos. En tercer lugar, utilizó una variedad de factores de riesgo establecidos y emergentes, permitiendo la investigación de posibles factores de confusión y mediadores.
Implicaciones de toda la evidencia disponible
La principal implicación de este estudio para la política pública es apoyar reducciones de los límites de consumo de alcohol en las directrices existentes, lo que sugiere que el umbral para el menor riesgo de mortalidad por cualquier causa es de aproximadamente 100 g por semana (alrededor de 5-6 vasos de vino estándar del Reino Unido o pintas de cerveza por semana). La principal implicación para la comprensión científica es el fortalecimiento de la evidencia de que la asociación entre el consumo de alcohol y el riesgo total de enfermedad cardiovascular en realidad se compone de varias curvas de dosis-respuesta distintas y opuestas en lugar de una sola asociación en forma de J.
Para ser elegibles para el análisis, los participantes tenían que tener información registrada sobre su cantidad y estado de consumo de alcohol (es decir, no bebedor versus bebedor actual), más edad, sexo, antecedentes de diabetes y estado de fumador, al menos 1 año de seguimiento después de la línea de base y sin antecedentes conocidos de enfermedad cardiovascular (definida como enfermedad coronaria, otras cardiopatías, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, enfermedad arterial periférica o cirugía cardiovascular); apéndice p 21. Los principales análisis se centraron en los bebedores actuales, cuyo consumo inicial de alcohol se clasificó en ocho grupos predefinidos de acuerdo con la cantidad en gramos consumidos por semana:> 0-≤25,> 25-≤50,> 50-≤75,> 75-≤ 100,> 100-≤150,> 150-≤250,> 250-≤350 y> 350 g por semana. Evaluamos el consumo de alcohol en relación con la mortalidad por todas las causas, la enfermedad cardiovascular total y los siguientes subtipos de enfermedad cardiovascular (definidos en el apéndice p 5).): infarto de miocardio fatal y no mortal; enfermedad coronaria fatal y no mortal, excluido el infarto de miocardio; accidente cerebrovascular fatal y no mortal (incluidos los subtipos isquémico, hemorrágico, subaracnoideo y no clasificado de accidente cerebrovascular); falla cardíaca fatal y no fatal; y la mortalidad por otras causas cardiovasculares, incluida la arritmia cardíaca, la enfermedad hipertensiva, la muerte súbita y el aneurisma aórtico. 7 , 17 , 25 En los análisis de subtipos de enfermedad cardiovascular, los participantes contribuyeron con el tiempo de seguimiento hasta el primer resultado registrado (es decir, no se incluyeron las muertes cardiovasculares precedidas por resultados no fatales). Los tiempos de los eventos fueron censurados al final del seguimiento o la muerte por causas no cardiovasculares.
análisis estadístico
Los cocientes de riesgos (HR) para el consumo de alcohol se calcularon por separado dentro de cada estudio usando modelos de regresión de Cox, estratificados por sexo y con ajustes para los factores de confusión conocidos: edad, tabaquismo (actual versus no actual) e historial de diabetes. Para explicar el diseño de caso-cohorte de EPIC-CVD (que se utilizó porque los lípidos y otros biomarcadores de enfermedad cardiovascular se midieron solo en el subconjunto de caso-cohorte y no en la cohorte EPIC completa), los modelos de Cox para eventos de enfermedad cardiovascular se adaptaron utilizando pesos Prentice y estratificado por centro. 26Para los cuatro estudios de casos y controles anidados dentro de las cohortes prospectivas del ERFC, los odds ratios se calcularon utilizando, según corresponda, los modelos de regresión logística condicional o incondicional, teniendo en cuenta los factores de coincidencia pertinentes. Las estimaciones específicas del estudio luego se combinaron en los estudios por metanálisis de efectos aleatorios. 27 Evaluamos la violación de la suposición de riesgos proporcionales al incluir interacciones temporales con el consumo de alcohol. Para evitar el sobreajuste modelo, los estudios con menos de cinco casos incidentes de un resultado particular se excluyeron del análisis de ese resultado particular.
Para corregir el error de medición y la variabilidad dentro de la persona en el consumo de alcohol a lo largo del tiempo, estimamos el consumo de alcohol promedio a largo plazo (en lo sucesivo "habitual") utilizando la calibración de regresión multinivel y la información de 152 640 evaluaciones seriales en 71 011 individuos de 37 estudios. Este cálculo se logró retrocediendo las mediciones de reinspección (para las evaluaciones repetidas de alcohol disponibles en los estudios ERFC y UK Biobank) o las mediciones de consumo de alcohol de por vida (para las mediciones calculadas de consumo de alcohol de por vida en EPIC-CVD) para la duración del seguimiento y la edad inicial, el sexo, el tabaquismo, el historial de diabetes, otras covariantes relevantes y con efectos aleatorios para el estudio y la nueva encuesta. 28 , 29La relación de dilución de regresión (es decir, la pendiente de calibración), que mide el grado de variabilidad dentro de la persona, 28 se extrajo del modelo de calibración. Los recursos humanos en este documento se refieren a los niveles habituales de consumo de alcohol a menos que se especifique lo contrario.
Evaluamos las formas de las asociaciones para la mortalidad por todas las causas y los resultados de enfermedad cardiovascular calculando las HR específicas del estudio dentro de los grupos predefinidos de consumo de alcohol de referencia, las combinamos mediante un metanálisis de efectos aleatorios multivariante y las trazamos contra la media habitual (y la línea de base ) consumo de alcohol dentro de cada grupo. Estimamos IC del 95% para cada grupo (incluido el grupo de referencia) que correspondía a la cantidad de información subyacente a cada grupo. 30 , 31 Para cada resultado principal, determinamos el polinomio fraccional de primer o segundo orden mejor ajustado 32describir la asociación con el consumo inicial de alcohol (utilizando un nivel de significación del 1% como evidencia de un polinomio fraccional de segundo orden sobre un polinomio fraccional de primer orden) utilizando modelos de regresión de Cox estratificados por sexo, estudio y centro. Los análisis adicionales asumieron una asociación lineal con el consumo de alcohol, expresando los resultados por 100 g por semana (12 · 5 unidades / semana) en el consumo habitual de alcohol. Para evaluar el efecto de excluir a los bebedores actuales conocidos con datos de consumo de alcohol faltantes, hicimos un análisis de sensibilidad utilizando la imputación múltiple dentro de los estudios, antes de combinar los datos en un metanálisis. Investigamos las asociaciones con el tipo de alcohol (vino, cerveza y licores), frecuencia de consumo (dicotomizados como bebedores que consumieron alcohol en ≤ 2 días por semana o aquellos que consumieron alcohol en>
Utilizamos métodos de calibración de regresión similares a los descritos anteriormente para estimar y ajustar los niveles a largo plazo de posibles factores de confusión o mediadores en individuos con información disponible. Las HR se ajustaron para los niveles habituales de posibles factores de confusión o mediadores, incluido el índice de masa corporal (IMC), presión arterial sistólica, colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C), colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), colesterol total, fibrinógeno y medidas de referencia para la cantidad de tabaco (en paquete-años), nivel de educación alcanzado (no escolaridad o educación primaria solamente versuseducación secundaria versus universidad), ocupación (no funciona versus manual versus oficina vs.otro), nivel de actividad física autorreferido (inactivo versus moderadamente inactivo vs.moderadamente activo vs activo), salud general autorreportada (escala 0-1 donde los puntajes bajos indican peor salud), consumo autoinformado de carne roja y autoinformación uso de medicamentos antihipertensivos. Investigamos la modificación del efecto con pruebas formales de interacción, utilizando un umbral de significación del 0 · 1% para tener en cuenta las pruebas múltiples. La heterogeneidad se investigó agrupando los estudios según las características registradas y mediante la metarregresión, evaluada mediante la estadística I 2 . 33 La evidencia de efectos de estudio pequeños se evaluó visualmente con gráficos en embudo y mediante la prueba de Begg y Mazumdar 34y la prueba de Egger. 35
Los métodos que usamos para estimar las reducciones en la esperanza de vida (años de vida perdidos) se describen en el apéndice (páginas 6-7) . Brevemente, las estimaciones de la supervivencia acumulada a partir de los 40 años en diferentes categorías de consumo de alcohol de referencia se calcularon aplicando HR estimadas (específicas para la edad de riesgo) para la mortalidad por causa específica al componente de mortalidad detallado de los Centros para Enfermedades de EE. UU. La base de datos WONDER de Control and Prevention, 36 que registró 10 millones de muertes (por todas las causas) en más de 305 millones de personas en los Estados Unidos durante 2007-10. 37 , 38Los resultados se modelaron a partir de los 40 años y permitieron estimar los años de vida perdidos entre bebedores ligeros (definidos como aquellos que consumen> 0-≤100 g / semana de alcohol) y grupos predefinidos de> 100-≤200,> 200-≤ 350 y> 350 g por semana. Este método no hace uso de las estimaciones de supervivencia de los datos modelados; en su lugar, hace inferencias al estimar las HR específicas de edad en riesgo, que luego se combinan con las tasas de mortalidad por edad de la población externa. 39
Los análisis utilizaron Stata (versión 14.2 y 15.1). Todos los valores de p presentados son para pruebas de dos lados.
Papel de la fuente de financiación
Los financiadores del estudio no desempeñaron ningún papel en el diseño del estudio, el análisis de los datos o la presentación de informes de este manuscrito. AMW y SK tuvieron pleno acceso al conjunto combinado de datos y, junto con EDA y JD, tuvieron la responsabilidad de la decisión de enviar el manuscrito para su publicación.
Resultados
De los 786 787 participantes con información suficiente para su inclusión en este consorcio, 186 875 (19%) informaron no beber al inicio del estudio, dejando 599 912 bebedores actuales sin antecedentes de enfermedad cardiovascular al inicio que fueron elegibles para el análisis principal preespecificado. Los bebedores actuales se obtuvieron de ERFC (247 504 participantes), EPIC-CVD (26 036) y el Reino Unido Biobank (326 372, tabla 1 ). El año de referencia del reclutamiento varió de 1964 a 2010. La edad promedio de los participantes fue de 57 años (SD 9). 265 910 (44%) de 599 912 participantes eran mujeres, y 128 085 (21%) eran fumadores actuales ( apéndice p 12 ). Alrededor del 50% informó haber bebido más de 100 g de alcohol por semana, y el 8 · 4% bebió más de 350 g por semana ( tabla 1).) Durante 5 · 4 millones de años-persona (mediana de 7 · 5 años de seguimiento [5to-95to percentiles 5 · 0-18 · 4]), hubo 40 310 muertes por todas las causas, (incluyendo 11 762 vasculares y 15 150 muertes neoplásicas) y 39 018 primeros resultados de enfermedades cardiovasculares incidentes, incluidos 12 090 eventos cerebrovasculares, 14 539 eventos de infarto de miocardio, 7990 eventos de enfermedad coronaria excluyendo infarto de miocardio, 2711 eventos de insuficiencia cardíaca y 1121 muertes por otras enfermedades cardiovasculares ( apéndice p 13 ) .
tabla 1
Características a nivel de estudio y nivel de participante de las fuentes de datos contribuyentes
Los datos son n, n (%) o media (SD), a menos que se indique lo contrario. ERFC = colaboración de factores de riesgo emergentes. EPIC-CVD = Investigación Prospectiva Europea sobre Cáncer y Nutrición-Enfermedad Cardiovascular. IMC = índice de masa corporal. HDL-C = colesterol de lipoproteína de alta densidad.
El consumo inicial de alcohol varió sustancialmente entre los estudios, fue generalmente más bajo en los períodos calendario más recientes de reclutamiento y fue sesgado positivamente (mediana de 96 g / semana [5-95 percentiles 6-448], apéndice p 22 ). Se correlacionó de manera débil y positiva con el sexo masculino, el tabaquismo y la cantidad, la presión arterial sistólica, el nivel de HDL-C, el fibrinógeno y el nivel socioeconómico más bajo ( apéndice pp 23-24 ). 152 640 evaluaciones seriales del consumo de alcohol estuvieron disponibles para 71 011 participantes de 37 estudios (intervalo mediano entre las medidas iniciales y seriales 5 · 6 años [5to-percentiles 951 · 04-13 · 5]). Los participantes con mediciones seriales eran más jóvenes, tenían un consumo inicial de alcohol ligeramente más alto y tenían más probabilidades de ser hombres que aquellos sin mediciones seriales (tabla 1 , apéndice p 14 ). La relación de dilución de regresión para el consumo de alcohol fue 0,50 (IC 95% 0 47-0 52), similar a la presión arterial sistólica (0 52, 0 50 50 55) pero menor que la HDL -C concentración (0 · 74, 0 · 72-0 · 76) en un conjunto común de participantes.
Para la mortalidad por todas las causas, hubo una asociación positiva y curvilínea con el consumo de alcohol, con el menor riesgo para aquellos que consumen menos de 100 g por semana ( figura 1 , apéndice p 25 ). Las asociaciones fueron similares para hombres y mujeres ( apéndice p 26 ), pero más débiles a edades más avanzadas ( apéndice p 27 ). Hubo una asociación en forma de J para el agregado de los resultados de enfermedad cardiovascular ( figura 1 , apéndice p 25 ). Sin embargo, la desagregación mostró dos conjuntos de asociaciones opuestas ( figura 2) Después del ajuste por edad, sexo, tabaquismo e historial de diabetes, la cantidad de alcohol consumido tuvo asociaciones positivas y aproximadamente lineales con accidente cerebrovascular (FC por 100 g / semana mayor consumo 1 · 14, 1 · 10-1 · 17), coronario enfermedad que excluye infarto de miocardio (1 · 06, 1 · 00-1 · 11), insuficiencia cardíaca (1 · 09, 1 · 03-1 · 15), enfermedad hipertensiva mortal (1 · 24, 1 · 15-1 · 33) y aneurisma aórtico fatal (1 · 15, 1 · 03-1 · 28; Figura 2 , Figura 3 ). Por el contrario, hubo una asociación inversa y aproximadamente logarítmica-lineal con el infarto de miocardio (0 · 94, 0 · 91-0 · 97, Figura 2, Figura 3 ). Las asociaciones de apoplejía fueron similares para los resultados fatales y no fatales ( apéndice p 28 ) y entre los subtipos ( apéndice p 29) Sin embargo, para la enfermedad coronaria excluyendo el infarto de miocardio, las asociaciones fueron más fuertes para los resultados fatales que los no fatales ( apéndice p 28 ). Para el infarto de miocardio, las asociaciones inversas fueron posiblemente más pronunciadas con resultados no fatales que fatales ( figura 3 , apéndice p 28 ).
Figura 1
Asociaciones de consumo habitual de alcohol con mortalidad por todas las causas y el agregado de enfermedad cardiovascular en bebedores actuales
La enfermedad cardiovascular se definió como un agregado de infarto de miocardio, enfermedad coronaria y accidente cerebrovascular. Las proporciones de riesgo se ajustan por edad, tabaquismo e historial de diabetes, y se estratifican por sexo y centro EPIC. La categoría de referencia es la categoría más baja de consumo de alcohol de referencia (entre 0 y 25 g / semana). Los recursos humanos se grafican contra el consumo promedio de alcohol en cada categoría. Los tamaños de las cajas son proporcionales a la inversa de la varianza de las proporciones de peligro transformadas logarítmicamente. Las líneas verticales representan 95% de IC.
Figura 2
Asociaciones de consumo habitual de alcohol con subtipos cardiovasculares en bebedores de alcohol
Las proporciones de riesgo se ajustan por edad, tabaquismo e historial de diabetes, y se estratifican por sexo y centro EPIC. La categoría de referencia es la categoría más baja de consumo de alcohol de referencia (entre 0 y 25 g / semana). Las proporciones de riesgo se trazan contra el consumo promedio de alcohol en cada categoría. Los estudios con menos de cinco eventos de cualquier resultado se excluyeron del análisis de ese resultado. Los tamaños de las cajas son proporcionales a la inversa de la varianza de las proporciones de peligro transformadas logarítmicamente. Las líneas verticales representan 95% de IC. Las muertes por otras enfermedades cardiovasculares incluyen los siguientes resultados: arritmia cardíaca, enfermedad hipertensiva, muerte súbita y aneurisma aórtico.
Proporciones de riesgos para subtipos de resultados cardiovasculares en bebedores actuales, por cada 100 g por semana consumo de alcohol habitual más alto
Las proporciones de riesgo se ajustan por edad, tabaquismo e historial de diabetes, y se estratifican por sexo y centro. Los estudios con menos de cinco eventos de cualquier resultado se excluyeron del análisis de ese resultado.
Tabla 2
Coeficientes de riesgo para los principales resultados cardiovasculares en bebedores actuales, sin y con ajuste para los niveles habituales de presión arterial sistólica, colesterol de lipoproteínas de alta densidad o índice de masa corporal
Los datos son razón de riesgo (IC del 95%) por 100 g por semana de consumo de alcohol más alto, a menos que se indique lo contrario. Los análisis se restringieron a individuos con variables de ajuste básicas más la variable adicional. Los estudios con menos de cinco eventos se excluyeron del análisis de cada resultado.
Al incluir a los que nunca bebieron y a los que no bebieron, reproducimos asociaciones de consumo de alcohol con forma de U previamente informadas con enfermedad cardiovascular total y mortalidad por todas las causas ( apéndice p 31 ). Sin embargo, observamos diferencias notables en las características iniciales entre nunca bebedores y bebedores actuales (por ejemplo, en relación con el sexo, etnia, tabaquismo y diabetes, apéndice p 12 ), lo que apoya la validez de centrarse en los bebedores actuales en nuestro análisis principal. Registramos hallazgos similares a los informados anteriormente en los análisis de sensibilidad que incluyeron los siguientes enfoques: usar la imputación múltiple en lugar del análisis de caso completo ( apéndice p 32 ); polinomios fraccionales usados ( apéndice p 34)); utilizó un metanálisis de efectos fijos ( apéndice p 35 ); estudios incluidos que registraron menos de cinco eventos para un resultado particular ( apéndice p 36 ); proporcionó análisis separados de hombres y mujeres ( apéndice p 17 , apéndice p 26 ); resultados omitidos registrados en los 5 años iniciales de seguimiento ( apéndice p 18 ); excluyó a los participantes con diabetes u otras enfermedades crónicas conocidas al inicio del estudio ( apéndice p 18 ); y restringió los análisis a estudios que registraron puntos finales no fatales y fatales ( apéndice p 37).) Las asociaciones de consumo inicial de alcohol con mortalidad por cualquier causa fueron más fuertes en los bebedores de cerveza o licores que en los de vino, y en los que bebían con menos frecuencia (cuando consumían la misma cantidad semanal), incluidos los bebedores compulsivos ( apéndice p 38 ). Sin embargo, las personas que muestran estos comportamientos tenían niveles iniciales más altos de tabaquismo y otros indicadores de bajo nivel socioeconómico, lo que sugiere la posibilidad de efectos de confusión ( apéndice pp 19-20 ). Para los subtipos de enfermedades cardiovasculares, los RH tienden a ser más altos en los bebedores de cerveza y alcohol que en los bebedores de vino, pero no significativamente en las comparaciones directas que involucran un conjunto común de participantes ( apéndice p 39 ).
Observamos poca heterogeneidad en los estudios que contribuyeron con los resultados del accidente cerebrovascular ( I 2 = 12%), infarto de miocardio ( I 2 = 12%), enfermedad coronaria con exclusión del infarto de miocardio ( I 2 = 26%), insuficiencia cardíaca ( I 2 = 4% ) o muertes por otros tipos de enfermedades cardiovasculares ( I 2 = 33%, figura 3 ). Las HR para los resultados de enfermedad cardiovascular que estudiamos fueron similares para diferentes regiones geográficas, década de inscripción en el estudio, por fuente de datos (es decir, ERFC, EPIC-CVD y UK Biobank) y método de evaluación del alcohol ( apéndice pp 40-42) Los RR.HH. para los resultados de enfermedad cardiovascular fueron generalmente más altos a edades más jóvenes, pero no variaron sustancialmente por sexo, antecedentes de diabetes, lípidos proaterogénicos, IMC, tabaquismo u otras características a nivel individual ( apéndice pp 43-45 ). No hubo evidencia de efectos de estudio pequeños ( apéndice p 46 ). Nuestros datos no mostraron evidencia de violación de la suposición de riesgos proporcionales.
En comparación con aquellos que informaron beber> 0-≤ 100 g (promedio habitual de 56 g) de alcohol por semana, aquellos que informaron beber> 100-≤ 200 g (promedio habitual de 123 g) por semana,> 200-≤350 g (media habitualmente 208 g) por semana o> 350 g (promedio habitual 367 g) por semana tenían una expectativa de vida más corta a la edad de 40 años de aproximadamente 6 meses, 1-2 años o 4-5 años respectivamente ( figura 4) Del mismo modo, los hombres que informaron consumir por encima del límite superior del Reino Unido de 112 g por semana tenían una esperanza de vida más corta a la edad de 40 años de 1 · 6 años (IC 95% 1 · 3-1 · 8), y los hombres que informaron beber por encima del El límite superior de 196 g por semana en EE. UU. Tenía una esperanza de vida más corta a los 40 años de 2 · 7 años (2 · 4-3 · 1) en comparación con los hombres que informaron haber bebido por debajo de estos límites superiores respectivos. Por lo tanto, los hombres que informaron que bebían menos de 100 g de alcohol por semana tenían alrededor de 1-2 años más de esperanza de vida a los 40 años que los que informaron haber bebido 196 g por semana ( apéndice p 47 ). Las mujeres que informaron haber bebido por encima del umbral del Reino Unido (112 g por semana) o el umbral de los EE. UU. (98 g por semana) tuvieron aproximadamente 1 · 3 (1 · 1-1 · 5) años menos de vida a la edad de 40 años en comparación con las mujeres reportó beber por debajo de estos umbrales (apéndice p 47 ). Alrededor del 20% de la diferencia de supervivencia relacionada con el alcohol para los hombres (y un poco menos para las mujeres) se atribuyó al exceso de muertes por enfermedad cardiovascular ( apéndice p 47 ). Se observaron hallazgos similares a los de la población de EE. UU. Cuando la modelización se basó en las tasas de mortalidad de la UE (datos no mostrados).
Figura 4
Estimados años de vida perdidos por el grado de consumo de alcohol inicial informado en comparación con aquellos que informaron consumir> 0-≤100 g por semana
Las estimaciones de la supervivencia acumulada a partir de los 40 años en los grupos de consumo de alcohol se calcularon aplicando índices de riesgo (específicos de la edad en riesgo) para la mortalidad por cualquier causa asociada con el consumo de alcohol inicial categorizado a las tasas de mortalidad en EE. UU. A la edad de 40 años o más. Los niveles normales medios de consumo de alcohol dentro de cada categoría de consumo de alcohol inicial fueron 56, 123, 208 y 367 g por semana, respectivamente, para los grupos> 0-≤ 100 g por semana,> 100-≤ 200 g por semana,> 200- ≤350 g por semana y> 350 g por semana.
Discusión
El principal hallazgo de este análisis fue que el umbral para el menor riesgo de mortalidad por todas las causas fue de aproximadamente 100 g por semana. Para los hombres, estimamos que la reducción a largo plazo del consumo de alcohol de 196 g por semana (el límite superior recomendado en las directrices de EE. UU.) A 100 g por semana o menos se asoció con alrededor de 1-2 años de esperanza de vida más larga a los 40 años . Los análisis exploratorios sugirieron que los bebedores de cerveza o licores, así como los consumidores compulsivos, tenían el mayor riesgo de mortalidad por todas las causas.
Nuestro estudio ha destacado los complejos y diversos mecanismos potenciales por los cuales el consumo de alcohol puede ejercer efectos cardiovasculares. 41 , 42 Se ha demostrado que la asociación entre el consumo de alcohol y el riesgo total de enfermedad cardiovascular comprende varias curvas de dosis-respuesta distintas y opuestas, en lugar de una sola asociación en forma de J. En particular, mientras que un mayor consumo de alcohol se asoció linealmente con un mayor riesgo de todos los subtipos de accidente cerebrovascular, enfermedad coronaria excluyendo infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca y varios subtipos de enfermedad cardiovascular menos comunes, se asoció de forma log-lineal con un menor riesgo de miocardio infarto. Nuestros resultados concuerdan con los datos observacionales recientes y los estudios de aleatorización mendeliana. dieciséis, 43 , 44 , 45 , 46
Nuestros resultados contribuyen a la comprensión de la base de estas asociaciones de enfermedad cardiovascular direccionalmente divergentes. Por ejemplo, nuestros datos han sugerido que la presión arterial sistólica elevada podría mediar la asociación positiva del consumo de alcohol con el accidente cerebrovascular y la enfermedad coronaria, excluido el infarto de miocardio. 44 , 47 , 48 Por el contrario, las vías relacionadas con HDL-C (pero no necesariamente HDL-C en sí 49 , 50 , 51 , 52 ) podrían mediar la asociación inversa del consumo de alcohol con el infarto de miocardio. Se sabe que tanto la presión sanguínea como el HDL-C aumentan en respuesta al consumo de alcohol. 50Tienen asociaciones contrastantes con los resultados de enfermedades cardiovasculares: la asociación inversa de HDL-C con la enfermedad cardiovascular es sustancialmente más fuerte para la enfermedad coronaria que el accidente cerebrovascular, 53 , 54 mientras que la asociación positiva de la sangre sistólica con la enfermedad cardiovascular es considerablemente más fuerte para el accidente cerebrovascular que la enfermedad coronaria. 55 Sin embargo, no encontramos evidencia convincente de que otros factores de riesgo conocidos fueran importantes mediadores o factores de confusión.
El acceso de nuestro estudio a los datos de los participantes individuales evitó las limitaciones de las revisiones previas basadas en la literatura. 56 Para limitar la causalidad inversa, nuestro estudio se centró en los bebedores actuales sin enfermedad cardiovascular de referencia y omitió el período inicial de seguimiento. Para limitar la confusión, nuestro estudio se ajustó a una variedad de factores de riesgo. Para corregir la clasificación errónea en el consumo de alcohol y las covariables, nuestro estudio también usó información extensa sobre evaluaciones seriales. Nuestros resultados fueron robustos a una variedad de análisis de sensibilidad. La generalización de los hallazgos se mejoró con la inclusión de datos de 83 estudios prospectivos basados en diferentes países de altos ingresos reclutados entre 1964 y 2010. Aunque los niveles de consumo de alcohol disminuyeron durante este período, los RH fueron similares durante el tiempo calendario.
Sin embargo, nuestro estudio tiene algunas limitaciones potenciales. Los datos autoinformados sobre el consumo de alcohol son propensos a los prejuicios y dificultan la armonización entre los estudios realizados en diferentes períodos de tiempo que utilizan diferentes instrumentos y métodos para registrar dichos datos. 20 , 57Sin embargo, no identificamos diferencias importantes en los resultados entre los estudios que utilizaron diferentes instrumentos de medición de alcohol. A pesar del acceso de nuestro estudio a extensas revisiones seriales de alcohol a partir de la mitad de la vida, nuestro estudio no pudo investigar el consumo de alcohol durante toda la vida. La clasificación errónea en los resultados habría diluido las asociaciones dosis-respuesta, lo que sugiere que las verdaderas asociaciones subyacentes del consumo de alcohol con subtipos de enfermedad cardiovascular son más fuertes y más divergentes de lo que observamos. Como generalmente no teníamos acceso a resultados adversos adicionales relacionados con el alcohol (p. Ej., Enfermedad hepática no mortal, lesiones o comorbilidades psiquiátricas), probablemente subestimamos los beneficios potenciales asociados con la disminución del consumo de alcohol. Porque algunas personas que redujeron, pero no cesaron, el consumo de alcohol debido a complicaciones de salud probablemente se incluyeron en nuestro análisis, no podemos excluir los efectos de la causalidad inversa (especialmente debido a que algunos estudios contribuyentes no registraron una enfermedad crónica de base además de la enfermedad cardiovascular). Por lo tanto, diseños de estudio alternativos que incluyen ensayos aleatorios58 son necesarios, para controlar más completamente los sesgos residuales (incluidos los relacionados con el estudio de los ex bebedores y los que nunca beben).
En conclusión, nuestro estudio muestra que entre los bebedores actuales, el umbral para el menor riesgo de mortalidad por todas las causas fue de aproximadamente 100 g por semana. Para los subtipos de enfermedad cardiovascular que no sean infarto de miocardio, no hubo umbrales claros por debajo de los cuales el consumo de alcohol más bajo dejó de estar asociado con un menor riesgo de enfermedad. Estos datos apoyan la adopción de límites más bajos de consumo de alcohol que los recomendados en la mayoría de las pautas actuales.
Colaboradores
Todos los autores contribuyeron a la recopilación de datos y al diseño, análisis, interpretación y nueva redacción de este informe. AMW y SK tuvieron pleno acceso a los datos combinados e hicieron el análisis estadístico. AMW, EDA y JD redactaron el manuscrito y se responsabilizaron de la presentación del manuscrito para su publicación.
Equipo de gestión de datos
Thomas Bolton, Catherine Perry, Sarah Spackman y Matthew Walker.
Centro coordinador
Thomas Bolton, Stephen Burgess, Adam S Butterworth, Emanuele Di Angelantonio, Stephen Kaptoge, Lisa Pennells, Catherine Perry, David Stevens, Sarah Spackman, Simon G Thompson, Matthew Walker, Angela M Wood y John Danesh (investigador principal).
Declaración de intereses
ASB informa subvenciones del Marco 7 de la Comisión Europea (HEALTH-F2-2012-279233), el Consejo Europeo de Investigación (268834), la Fundación Británica del Corazón (SP / 09/002 y RG / 08/014 y RG13 / 13/30194), el Consejo de Investigación Médica del Reino Unido (G0800270 y MR / L003120 / 1), del Instituto Nacional de Investigación en Salud (a través del Centro de Investigación Biomédica NIHR de Cambridge), durante la realización del estudio; y subvenciones de Merck, Biogen, Bioverativ, Novartis y Pfizer, fuera del trabajo presentado. BMP informa que él sirve en el DSMB de un ensayo clínico financiado por Zoll LifeCor y en el Comité Directivo del Proyecto de Acceso a Datos Abiertos de Yale financiado por Johnson & Johnson. MD informa subvenciones de la Sociedad Japonesa para la Promoción de la Ciencia, durante la realización del estudio. EDA informa subvenciones del Marco 7 de la Comisión Europea, el Consejo Europeo de Investigación, la British Heart Foundation, el UK Medical Research Council y el National Institute for Health Research, durante la realización del estudio; y subvenciones de NHS Blood and Transplant, fuera del trabajo presentado. EB informa subvenciones del Consejo Nacional de Salud e Investigación Médica de Australia, durante la realización del estudio. HMK informa un acuerdo de investigación (a través de Yale) de Johnson & Johnson (Janssen) y Medtronic para desarrollar métodos de intercambio de datos de ensayos clínicos; tarifas personales de UnitedHealth, IBM Watson, Element Science y Aetna; una plataforma personal de información de salud de Hugo; subvenciones de la FDA y Medtronic; y los contratos de los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid para desarrollar y mantener las medidas que se informan públicamente, fuera del trabajo presentado. JD informa subvenciones del Consejo de Investigación Médica del Reino Unido, la British Heart Foundation, el Instituto Nacional de Investigación en Salud del Reino Unido y la Comisión Europea, durante la realización del estudio; honorarios personales y apoyo no financiero de Merck Sharp y Dohme UK Aterosclerosis, honorarios personales y apoyo no financiero de Novartis Cardiovascular and Metabolic Advisory Board, subvenciones de la British Heart Foundation, European Research Council, Merck, el Instituto Nacional de Investigación en Salud, NHS Blood and Transplant, Novartis, Pfizer, el Consejo de Investigación Médica del Reino Unido, Wellcome Trust y AstraZeneca, y los honorarios personales y el apoyo no financiero del Panel Asesor de Investigación de Población de Pfizer, fuera del trabajo presentado. ML informa subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud, durante la realización del estudio; becas de National Kidney Foundation, fuera del trabajo presentado; y Financiamiento de los Institutos Nacionales de Salud, Grant 5U10AA025286, a la Universidad Johns Hopkins. MS informa subvenciones del Consejo de Investigación Médica del Reino Unido, la Fundación Británica del Corazón, el Instituto Nacional de Investigación en Salud, el Marco 7 de la Comisión Europea y el Consejo Europeo de Investigación, durante la realización del estudio. NvS informa subvenciones del Ministerio de Bienestar Social y Deportes de los Países Bajos, Dirección de Cuidado a Largo Plazo, durante la realización del estudio. OHF informa subvenciones de Nestlé y Metagenics, fuera del trabajo presentado. PJN informa subvenciones del NIH, durante la realización del estudio. SGT informa subvenciones del Consejo de Investigación Médica del Reino Unido y la Fundación Británica del Corazón, durante la realización del estudio. SKi informa subvenciones del programa FFG COMET: "Centro de excelencia de investigación en envejecimiento vascular-Tirol, VASCage "(K-Project No. 843536) financiado por BMVIT, BMWFW, Wirtschaftsagentur Wien y Standortagentur Tirol, fuera del trabajo presentado. SKa informa las subvenciones del Consejo de Investigación Médica del Reino Unido y la Fundación Británica del Corazón, durante la realización del estudio. WK reporta tarifas personales de AstraZeneca, Novartis, Pfizer, The Medicines Company, GSK, DalCor, Sanofi, Berlin-Chemie, Kowa y Amgen; subvenciones y apoyo no financiero de Roche Diagnostics, Beckmann, Singulex y Abbott, fuera del trabajo presentado. Los otros autores declaran no tener intereses en conflicto. Pfizer, The Medicines Company, GSK, DalCor, Sanofi, Berlín-Chemie, Kowa y Amgen; subvenciones y apoyo no financiero de Roche Diagnostics, Beckmann, Singulex y Abbott, fuera del trabajo presentado. Los otros autores declaran no tener intereses en conflicto. Pfizer, The Medicines Company, GSK, DalCor, Sanofi, Berlín-Chemie, Kowa y Amgen; subvenciones y apoyo no financiero de Roche Diagnostics, Beckmann, Singulex y Abbott, fuera del trabajo presentado. Los otros autores declaran no tener intereses en conflicto.
Expresiones de gratitud
El centro coordinador del estudio (Emerging Risk Factors Collaboration y EPIC-CVD Coordinating Centers, Departamento de Salud Pública y Atención Primaria, Universidad de Cambridge, Strangeways Research Laboratory, Cambridge, Reino Unido) ha sido respaldado por subvenciones del Consejo de Investigación Médica del Reino Unido (G0800270 y MR / L003120 / 1), Fundación Británica del Corazón (SP / 09/002, RG / 08/014 y RG13 / 13/30194), Instituto Nacional de Investigación en Salud (a través del Centro Nacional de Investigaciones Biomédicas del Instituto Nacional de Investigaciones Sanitarias), Europeo El Marco de la Comisión 7 (a través del premio EPIC-CVD, HEALTH-F2-2012-279233) y el Consejo Europeo de Investigación (a través de un Advanced Investigator Award to JD; 268834). JD posee una cátedra de BHF y un premio NIHR Senior Investigator Award. El programa FP6 de la UE proporcionó financiación para el proyecto EPIC-InterAct (número de concesión LSHM_CT_2006_037197). UNEl sitio web del estudio incluye una lista que los investigadores han proporcionado de agencias de financiamiento que han apoyado centros EPIC individuales. Un sitio web del estudio incluye una lista que los investigadores han proporcionado de las agencias de financiación que han apoyado a las cohortes individuales del ERFC que contribuyen al presente consorcio. Esta investigación se realizó utilizando el recurso Biobank del Reino Unido (aplicación 21886). Agradecemos a Nicola Kerrison y Stephen Sharp (ambos de la Unidad de Epidemiología MRC de la Universidad de Cambridge, Cambridge, RU) por la gestión de datos de la primera en la subcohort EPIC-InterAct y la aportación estadística de esta última en el desarrollo de las pautas analíticas de EPIC-CVD.
Respuestas